Génération de particules, cristallisation, encapsulation
Imprégnation (matrices et implants polymériques, silices, …)
suite...
Procédés et fluides supercritiques
Les fluides supercritiques (FSC) ou sous critiques ont des propriétés spécifiques qui sont exploitées dans un certain nombre d'applications aussi bien à l'échelle du laboratoire qu'à l'échelle industrielle.
Leur utilisation représente une alternative à l'utilisation des solvants organiques présentant des problèmes de pollution, de toxicité et/ou de sécurité. L'équipe «Procédés et Fluides Supercritiques» met au point et développe des procédés utilisant principalement le dioxyde de carbone supercritique.
Les principaux thèmes de recherche abordés par l'Equipe «Procédés et Fluides Supercritiques» sont :
- Procédés de séparation et de mise en forme utilisant les FSC - Extraction supercritique - Fractionnement supercritique - Génération de particules, cristallisation, encapsulation - Imprégnation (matrices et implants polymériques, silices, …)
- Hydrodynamique et phénomènes de dispersion dans les milieux Haute Pression
- Equilibres de phases dans les milieux Haute Pression
- Autoclaves d'extraction, de cristallisation et d'imprégnation - de quelques mL à plusieurs litres.
- Montage expérimental de cristallisation ou d'encapsulation en milieu supercritique.
- Pilote de fractionnement supercritique
- Autoclave à fenêtre
- Cellules Haute Pression de mesures d'équilibres de phases résistant jusqu'à 700 bar.
Dernières publications de l'équipe
2021
Sébastien Clercq, Feral Temelli, Elisabeth Badens. In-Depth Study of Cyclodextrin Complexation with Carotenoids toward the Formation of Enhanced Delivery Systems. Molecular Pharmaceutics, American Chemical Society, 2021, 18 (4), pp.1720-1729. ⟨10.1021/acs.molpharmaceut.0c01227⟩. ⟨hal-03334353⟩ Plus de détails...
The goal of this study was molecular modeling of cyclodextrin (CD) and carotenoid complex formation. Distinction was made between complexes resulting from interactions between carotenoids and either molecularly dispersed CDs or solid crystalline CDs, considering that both cases can occur depending on the complex formation process pathways. First, the formation of complexes from dispersed CD molecules was investigated considering five different CDs (αCD, βCD, methyl-βCD, hydroxypropyl-βCD, and γCD) and lutein, as a model carotenoid molecule. The interactions involved and the stability of the different complexes formed were evaluated according to the CD size and steric hindrance. Second, the formation of complexes between four different crystalline CDs (βCD with three different water contents and methyl-βCD) and three carotenoid molecules (lutein, lycopene, and β-carotene) was studied. The docking/adsorption of the carotenoid molecules was modeled on the different faces of the CD crystals. The findings highlight that all the CD faces, and thus their growth rates, were equally impacted by the adsorption of the carotenoids. This is due to the fact that all the CD faces are exhibiting similar chemical compositions, the three studied carotenoid molecules are rather chemically similar, and last, the water–carotenoid interactions appear to be weak compared to the CD–carotenoid interactions.
Sébastien Clercq, Feral Temelli, Elisabeth Badens. In-Depth Study of Cyclodextrin Complexation with Carotenoids toward the Formation of Enhanced Delivery Systems. Molecular Pharmaceutics, American Chemical Society, 2021, 18 (4), pp.1720-1729. ⟨10.1021/acs.molpharmaceut.0c01227⟩. ⟨hal-03334353⟩
Adil Mouahid, Isabelle Bombarda, Magalie Claeys-Bruno, Sandrine Amat, Emmanuelle Myotte, et al.. Supercritical CO2 extraction of Moroccan argan (Argania spinosa L.) oil: Extraction kinetics and solubility determination. Journal of CO2 Utilization, Elsevier, 2021, 46, pp.101458. ⟨10.1016/j.jcou.2021.101458⟩. ⟨hal-03142714⟩ Plus de détails...
Adil Mouahid, Isabelle Bombarda, Magalie Claeys-Bruno, Sandrine Amat, Emmanuelle Myotte, et al.. Supercritical CO2 extraction of Moroccan argan (Argania spinosa L.) oil: Extraction kinetics and solubility determination. Journal of CO2 Utilization, Elsevier, 2021, 46, pp.101458. ⟨10.1016/j.jcou.2021.101458⟩. ⟨hal-03142714⟩
Mathieu Martino, Adil Mouahid, Paolo Trucillo, Elisabeth Badens. Elaboration of Lutein‐Loaded Nanoliposomes Using Supercritical CO2. European Journal of Lipid Science and Technology, Wiley-VCH Verlag, 2021, 123 (4), pp.2000358. ⟨10.1002/ejlt.202000358⟩. ⟨hal-03334357⟩ Plus de détails...
A batch process for producing lutein-loaded liposomes using supercritical CO2 is studied. The effects of the variation of pressure (10 and 15 MPa), temperature (308, 313, and 318 K), and lutein to lipid ratio (0.5 and 1 wt%) on the liposome average size and size distribution are investigated, as well as on the encapsulation efficiency (EE) of lutein. This process is worked in a repeatable manner and is allowed the production of nanoliposomes with mean diameters (MDs) ranging from 65 ± 33 to 77 ± 40 nm, obtaining lutein EEs ranging from 82.1 ± 3.7% to 91.9 ± 2.9%. Temperature, pressure, and lutein to lipid ratio seem to have no impact on size, size distribution, and EE on formed liposomes. The use of low temperatures and low pressures allows the obtainment of liposomes with diameters less than 100 nm and limits the process energy cost. Moreover, the supercritical CO2-assisted batch process effectively encapsulates lutein into liposome, an antioxidant molecule used for the prevention of retinal damage. Liposomes formed by this supercritical process have the desired characteristics for human target delivery. Practical applications: This work on the optimization of a process for developing liposomes in a supercritical environment has applications in medicine. Indeed, the liposomes formed with this process are nanoliposomes with a size of less than 80 nm. In addition, excellent lutein EEs (hydrophobic molecules) show that the liposomes formed constitute excellent coating matrices for the protection of active ingredients. These reasons make these liposome matrices applicable in nanomedicine (injection of sensitive drugs requiring protection before injection). The elaboration process also makes it possible to form liposomes with desired properties by changing pressure, temperature, or lecithin concentration. Therefore, this work focuses on the properties of liposomes as a function of the operating conditions.
Mathieu Martino, Adil Mouahid, Paolo Trucillo, Elisabeth Badens. Elaboration of Lutein‐Loaded Nanoliposomes Using Supercritical CO2. European Journal of Lipid Science and Technology, Wiley-VCH Verlag, 2021, 123 (4), pp.2000358. ⟨10.1002/ejlt.202000358⟩. ⟨hal-03334357⟩
Journal: European Journal of Lipid Science and Technology
Adil Mouahid, Kanitta Seengeon, Mathieu Martino, Christelle Crampon, Avery Kramer, et al.. Selective extraction of neutral lipids and pigments from Nannochloropsis salina and Nannochloropsis maritima using supercritical CO2 extraction: Effects of process parameters and pre-treatment. Journal of Supercritical Fluids, Elsevier, 2020, 165, pp.104934. ⟨10.1016/j.supflu.2020.104934⟩. ⟨hal-02960133⟩ Plus de détails...
Supercritical CO2 extraction experiments were conducted to investigate the effects of pretreatment and process parameters on neutral lipids, chlorophylls and carotenoids recovery on two species of Nannochloropsis. For Nannochloropsis maritima, a factorial experimental design was performed (P: [100-300] bar, T: [313-333] K). The highest extraction yields were obtained at the highest pressures and temperatures. Two drying modes, ring drying and air flow drying, were compared. Although total extraction yield and extraction kinetics were observed to be greater using air flow dried microalgae, extracts from this drying method resulted in partial degradation of glycerides in free fatty acids. Ring dried extracts maintained the same neutral lipid composition as the initial biomass. Based on these results, ring dried Nannochloropsis salina was extracted using supercritical CO2 at 333 K and both 300-400 bar. Extraction curves were modelled using the Sovova's mathematical model.
Adil Mouahid, Kanitta Seengeon, Mathieu Martino, Christelle Crampon, Avery Kramer, et al.. Selective extraction of neutral lipids and pigments from Nannochloropsis salina and Nannochloropsis maritima using supercritical CO2 extraction: Effects of process parameters and pre-treatment. Journal of Supercritical Fluids, Elsevier, 2020, 165, pp.104934. ⟨10.1016/j.supflu.2020.104934⟩. ⟨hal-02960133⟩
Sébastien Clercq, Adil Mouahid, Gérard Pèpe, Elisabeth Badens. Prediction of Crystal–Solvent Interactions in a Supercritical Medium: A Possible Way to Control Crystal Habit at High Supersaturations with Molecular Modeling. Crystal Growth & Design, American Chemical Society, 2020, 20 (10), pp.6863-6876. ⟨10.1021/acs.cgd.0c00920⟩. ⟨hal-03334336⟩ Plus de détails...
The purpose of this work is to contribute to a better control of the crystallization process which occurs in a supercritical medium, especially during the Supercritical AntiSolvent (SAS) process. It also aims to improve the prediction of crystal habit, thanks to the use of the molecular modeling software GenMol. The first part of the work was devoted to the crystal modeling of the two main forms of sulfathiazole in vacuo, considering Hartman’s attachment energy formalism. The second part considers solvent–crystal interactions throughout adsorption simulations to investigate the effect of growth environments on crystal habits. Lastly, modeling predictions were compared with grown crystals of sulfathiazole, observed after recrystallization with the SAS process from acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran and acetic acid solutions. These comparisons demonstrated good predictions of crystal habit taking into consideration the growth environment. Neither carbon dioxide (antisolvent of the SAS process) nor acetonitrile leads to a modification of the isometric, in vacuo predicted habit of both forms. Acetone and tetrahydrofuran adsorb preferentially on some identified faces and lead to flat, leaflike, or tabular crystals. Acetic acid adsorbs on every one of the faces and hinders the phase transition to a more stable form, thus leading to crystals of the least stable, kinetically favored form I. Experimental observations were also rationalized by considering the different possible crystallization pathways, in particular Crystallization by Particle Attachment and Droplet Drying mechanisms occurring in the SAS process. This work confirms that solvent nature is one of the key elements to consider in order to better control the characteristics of particles grown using the SAS process and provides a new method to help to control it.
Sébastien Clercq, Adil Mouahid, Gérard Pèpe, Elisabeth Badens. Prediction of Crystal–Solvent Interactions in a Supercritical Medium: A Possible Way to Control Crystal Habit at High Supersaturations with Molecular Modeling. Crystal Growth & Design, American Chemical Society, 2020, 20 (10), pp.6863-6876. ⟨10.1021/acs.cgd.0c00920⟩. ⟨hal-03334336⟩
Mercredi 11 Décembre 2019
- Elaboration de dispositifs médicaux ophtalmiques à libération contrôlée de médicaments par imprégnation supercritique / Soutenance de thèse de Kanjana ONGKASIN
Doctorant : Kanjana ONGKASIN
Date de la soutenance : Mercredi 11 Décembre 2019 à 14h30, amphithéâtre du Cerege - Technopôle de l'Arbois-Méditerranée
Résumé de la thèse :
Les technologies utilisant le CO2 supercritique sont considérées comme
des alternatives écologiques et éco-responsables pour la formulation de
médicaments et le traitement de dispositifs médicaux. Ce travail de
thèse a pour objectif de développer des dispositifs médicaux
ophthalmiques innovants pour prévenir deux complications postopératoires
de la chirurgie de la cataracte, l'endophtalmie et l'opacification de
la capsule postérieure. Parmi d'autres procédés, l'imprégnation
supercritique a été sélectionnée pour incorporer des principes actifs
ophtalmiques dans des implants intraoculaires disponibles dans le
commerce et largement utilisés dans la chirurgie de la cataracte. Une
action ciblée des médicaments avec une libération prolongée directement
dans les zones potentiellement affectées peut être atteinte sans
nécessiter d'interventions médicales supplémentaires.
L'imprégnation supercritique d'implants intraoculaires acryliques
hydrophobes et souples a été étudiée en faisant varier les conditions
opératoires de pression (8 à 25 MPa), de température (308 à 328 K) et de
durée (30 à 240 min). L'influence de l'utilisation de l'éthanol comme
co-solvant a également été évaluée. La cinétique de relargage du
médicament in-vitro a été suivie pour déterminer les taux
d'imprégnation. Afin de rationaliser l'influence des phénomènes
concomitants gouvernant l'imprégnation, les comportements
thermodynamiques des systèmes impliqués, polymère / CO2 et médicament /
CO2, ont été étudiés. L'évolution de la sorption de CO2 dans les
implants intraoculaires et leur gonflement correspondant ont été suivis
en ligne par micro-spectroscopie IRTF, permettant ainsi également de
déterminer le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre
thermodynamique de sorption. La solubilité des principes actifs dans le
CO2 supercritique a été mesurée à l'aide d'une méthode analytique
dynamique ou calculée en utilisant des modèles semi-empiriques prenant
en compte la masse volumique de la phase fluide, modèles validés dans la
littérature dans les plages expérimentales de pression et de
température étudiées dans le procédé d'imprégnation. Les coefficients de
partage des principes actifs entre la phase fluide et les implants
intraoculaires ont également été évalués. Des taux d'imprégnation
jusqu'à 1,07 µg.mg-1IOL et 0,74 µg.mg-1IOL ont été obtenus dans les
implants imprégnés respectivement avec la gatifloxacine et le
méthotrexate avec un relargage sur plusieurs semaines. L'implantation
ex-vivo d'implants imprégnés de méthotrexate dans des sacs capsulaires
de donneurs humains ont montré une réduction de fibrose par inhibition
de la transformation épithélio-mésenchymateuse, soulignant le potentiel
clinique des implants intraoculaires à libération continue innovants
développés.
Mots clés : Imprégnation supercritique, Systèmes à libération contrôlée de médicaments, Dispositifs médicaux ophtalmiques, Implants intraoculaires imprégnés, Endophtalmie, Opacification de la capsule postérieure
Jury
Directeur de these
Mme Elisabeth BADENS
Aix-Marseille Université
Directeur de these
Mme Yasmine MASMOUDI
Aix-Marseille Université
Rapporteur
Mme Feral TEMELLI
Université de lAlberta
Rapporteur
M. Casimiro MANTELL
Université de Cádiz
Examinateur
M. Martial SAUCEAU
Ecole des mines dAlbi
Examinateur
M. Thierry TASSAING
Université de Bordeaux
Membres invités : Dr. Michel JULIEN (Green Chem Scientific) et Dr. Arnaud RIGACCI (Mines-Paris Tech)
26 novembre 2018
- Etude des mécanismes de cristallisation en milieu supercritique : Application à des principes actifs pharmaceutiques / Soutenance de thèse Sébastien CLERCQ
Doctorant : Sébastien CLERCQ
Date de la soutenance : Lundi 26 Novembre 2018 à 10h / Grand Amphithéâtre du CEREGE, site de l'Arbois
Résumé de la thèse:
Ce manuscrit présente une étude du procédé Supercritique Anti-Solvant (SAS) en combinant un travail expérimental et une étude de modélisation moléculaire. En comparaison aux méthodes traditionnelles de cristallisation en solution, le procédé SAS permet une baisse significative des quantités de solvants utilisées, un meilleur contrôle des caractéristiques des poudres générées ainsi qu’une plus grande sélectivité polymorphique. De nombreuses études expérimentales ou de modélisation numérique ont permis une meilleure compréhension de ce procédé, mais certains aspects, liés aux mécanismes de cristallisation sous pression, demeurent moins discutés. Par une investigation de ces mécanismes, l’objectif de ce travail a été de développer et de valider des méthodes permettant un meilleur contrôle du faciès des poudres générées et de la forme du polymorphe. De ces caractéristiques dépendent certaines propriétés des cristaux, telles que leur cinétique de dissolution ou encore leur stabilité physique et chimique, particulièrement importante pour le domaine pharmaceutique.
Le travail expérimental a conduit à la recristallisation du sulfathiazole, un soluté polymorphe modèle permettant une étude cristallographique complète grâce à sa faculté de cristalliser sous cinq formes différentes. Il a été micronisé avec succès à partir de différents solvants organiques et pour différentes conditions opératoires. Deux formes ont majoritairement été obtenues. En utilisant l’acétone comme solvant, la forme I (la moins stable) est formée lorsque le débit de solution organique et la sursaturation globale sont élevés. La forme IV (plus stable que la forme I) est formée lorsque les conditions de mélange sont peu intenses, à savoir pour de faibles débits des deux phases et quelles que soient les conditions de sursaturation.
L’étude de modélisation moléculaire a eu pour objectif de prédire le faciès des cristaux en fonction de l’environnement de croissance. Dans un premier temps, les cristaux de sulfathiazole ont été modélisés in vacuo. Ensuite, la nature du milieu de cristallisation a été prise en compte grâce à des simulations d’adsorption des solvants sur les différentes faces du cristal. Il a ainsi été prédit une faible adsorption de l’acétonitrile et du CO2, n’engendrant aucune modification des caractéristiques des cristaux de sulfathiazole, une adsorption significative de l’acétone et du tétrahydrofurane sur certaines faces identifiées, modifiant le faciès des cristaux, et enfin, une adsorption très importante de l’acide acétique sur l’ensemble des faces. Ces résultats ont été validés par l’observation des cristaux obtenus expérimentalement. La cohérence entre les résultats de modélisation et les résultats expérimentaux montre la pertinence de cette approche novatrice pour les milieux supercritiques.
Jury:
Elisabeth BADENSProf. Aix Marseille Université, M2P2 Directrice
Brice CALVIGNAC MC Université d’Anger, MINT Rapporteur
