Ce travail de thèse de doctorat a eu pour objectif d’étudier la cristallisation d’un principe actif pharmaceutique, le sulfathiazole, par procédé Supercritique Anti-Solvant. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à l’influence des conditions opératoires sur les caractéristiques des cristaux générés en termes de taille, nature polymorphique et faciès. Une attention plus particulière a été portée sur la nature polymorphique des cristaux formés en regard des conditions thermodynamiques et hydrodynamiques du milieu de cristallisation. En effet, le polymorphisme concerne plus de 80% de molécules pharmaceutiques et l’obtention d’une forme polymorphique non désirée peut avoir des conséquences dramatiques sur la biodisponibilité du médicament ou sur sa stabilité dans le temps. Lors d’une campagne expérimentale de cristallisation, nous avons fait varier la température (313 K et 328 K), la pression (10 et 20 MPa), le rapport molaire solvant/CO2 (2,5 à 15%) et la concentration massique de la solution organique (0,5 à 1,8%). Le caractère original de ce travail est que nous avons également étudié l’influence de la durée de l’étape de cristallisation sur les caractéristiques des cristaux formés. Ce paramètre est particulièrement important et à prendre en compte lors du changement d’échelle. Plusieurs expériences ont été réalisées pour des durées de précipitation différentes, de 4, 5 et 8 h. Nous avons également étudié au préalable les équilibres de phases et mesuré les solubilités du principe actif dans la phase fluide afin de connaître l’état de sursaturation dans le milieu de cristallisation pour toutes les conditions étudiées.
Les résultats ont montré que dans certaines conditions la forme polymorphique IV (la plus stable à pression ambiante) est obtenue pure alors que dans d’autres conditions elle est obtenue en mélange avec la forme instable I. Nous avons par ailleurs observé une variation des caractéristiques des cristaux en fonction de la durée de l’étape de cristallisation. Dans les conditions correspondant à de faibles sursaturations et à des phénomènes de transfert limités, la forme IV est initialement obtenue alors que la formation de la forme I est ensuite favorisée au cours du temps. Ces résultats démontrent clairement l’importance du contrôle de la durée de l’étape de cristallisation par le procédé SAS.
Dr. Pascale SUBRA-PATERNAULT Université de Bordeaux
Pr. Denis MANGIN Université de Lyon I
Examinateur :
Dr. B. CALVIGNAC Université d’Angers
Directrices de thèse :
Pr. Elisabeth BADENS Aix-Marseille Université
Dr. Yasmine MASMOUDI Aix-Marseille Université
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